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www.402.com转化医学研究院赵永超团队揭示泛素连接酶FBXW7调控肿瘤细胞放疗敏感性的新机制

时间:2020-01-17浏览:306

抑癌蛋白p53是细胞内最重要的肿瘤抑制蛋白之一,被誉为基因组卫士,在多种刺激情况下,p53都能被活化,诱导细胞发生周期阻滞、凋亡、衰老等,从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖。因此,在生理条件下,MDM2E3泛素连接酶降解p53蛋白,使p53蛋白保持在较低水平以维持正常的细胞功能。当发生DNA损伤时,MDM2p53蛋白的结合减弱,p53蛋白的降解受到抑制而发生累积;活化的p53通过转录调控一系列蛋白的表达引起细胞周期阻滞,为DNA损伤修复提供时间。DNA损伤修复完成后,累积的p53蛋白必须被清除才能使细胞恢复正常的细胞周期进程。但是,目前的研究并不清楚活化的p53蛋白恢复到正常水平的具体机制以及相应的生物学效应。

   2020114日,永利402com官方网站附属第一医院、转化医学研究院赵永超课题组在Cell Reports杂志发表题为“FBXW7 Confers Radiation Survival by Targeting p53 for Degradation”的研究论文,该研究揭示了泛素连接酶FBXW7通过泛素化降解p53来调控肿瘤细胞放疗敏感性的新机制。

这项研究中,研究者通过系统的分子生化实验发现,p53SCFFBXW7 E3泛素连接酶新的生理底物:DNA损伤激活ATM,活化的ATM磷酸化位于p53蛋白N端的保守FBXW7降解结合位点(31VLpSPLPpS37),一方面分开p53MDM2的结合,从而稳定p53,引起细胞周期阻滞,另一方面,促进FBXW7p53的结合,从而启动p53的泛素化降解,最终促使活化的p53恢复到正常水平;生物学功能上,敲减FBXW7通过稳定p53蛋白,引发细胞周期G2/M阻滞和细胞凋亡,从而增强肿瘤细胞的放疗敏感性和依托泊苷的化疗敏感性(图1)。此外,密歇根大学放射肿瘤学系孙毅教授课题组在2016年的Molecular Cell上揭示了FBXW7通过K63链泛素化修饰活化XRCC4,增强NHEJ修复,从而导致放疗耐受(Zhang Q, et al. Mol Cell. 2016, 61:419-433)。因此,本研究进一步丰富了FBXW7调控放疗敏感性的分子机制。

   另外, FBXW7被认为是一个经典的抑癌蛋白,其已知的降解底物,例如c-MYCNOTCHCyclin E等,多为原癌蛋白,而本研究发现FBXW7新底物p53为经典的抑癌蛋白,增加了FBXW7调控的底物复杂性。本研究还发现FBXW7不仅可以降解野生型的p53,也可以降解突变型p53。有研究报道(Ulz P, Nat Genet. 2016, 48:104–106),在多种人类肿瘤中,p53突变和MYC蛋白高表达往往同时发生,因此,通过激活FBXW7,就能同时靶向降解两者,可能提供新的肿瘤治疗策略。

1.FBXW7降解p53促进肿瘤细胞放疗存活

  www.402.com附属第一医院崔丹蕊博士和www.402.com转化医学研究院熊秀芳副教授为该文共同第一编辑,赵永超研究员为通讯编辑。

原文链接:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.12.032

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