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永利402com官方网站附属第二医院罗巍团队鉴定原发性家族性脑钙化新致病基因JAM2

www.402.com:2020年01月17日 13:25 来源:永利402com官方网站附属第二医院
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近日永利402com官方网站附属第二医院神经内科罗巍团队在临床神经病学及神经科学顶级期刊《BRAIN》在线发表关于原发性家族性脑钙化(Primary Familial Brain Calcification, PFBC)新致病基因鉴定的研究,文章题目为“Biallelic loss-of function mutations in JAM2 cause primary familial brain calcification”。

PFBC是一组以双侧对称性脑钙化(基底节区为主且必须累及,亦可累及小脑齿状核、半卵圆中心、皮质、中脑、脑桥等)为影像学特征,可有帕金森症、共济失调、构音障碍、手足徐动症、舞蹈症、肌张力障碍、癫痫发作、痴呆、头痛/偏头痛、精神情感症状等多种临床表现的运动障碍疾病。既往已有5PFBC致病基因被发现报道,包括4常染色体显性遗传致病基因(SCL20A2PDGFBPDGFRBXPR1)和1个常染色体隐性遗传致病基因(MYORG),相较于常染色体显性遗传PFBC患者,常染色体隐性遗传PFBC患者有更严重的脑钙化和临床表现,值得被更多关注。然而,目前唯一的一个常染色体隐性遗传致病基因MYORG仅能说明不到一半的常染色体隐性遗传PFBC患者病因,鉴定新的致病基因,可为临床诊断、疾病管理、遗传咨询以及发病机制研究提供重要线索和方向。

本研究着眼于鉴定新的常染色体隐性遗传PFBC致病基因,利用纯合子定位和全基因组测序技术,首先在一个父母近亲婚配且兄妹多人患病的家系内发现了一个位于JAM2基因的纯合移码突变与疾病共分离(图1. A-B)。随后,通过大样本(另外398PFBC家系)筛查,又在另外两个家系发现符合常染色体隐性遗传模式的双等位基因致病突变(图1. C-G)。在所构建的细胞模型研究中,上述突变均被提示可引起JAM2编码蛋白的功能丧失。同时,通过单细胞测序数据库分析,该研究发现JAM2和多个PFBC及脑钙化相关疾病的致病基因(PDGFBPDGFRBMYORGJAM3OCLN)一样,在神经血管单元(Neurovascular Unit, NVU)相关细胞中有高表达(图2),结合越来越多脑钙化相关研究证据提示NVU功能的损伤可能是脑钙化的重要病理机制,进一步支撑了JAM2PFBC的一个新的致病基因。

NVU是目前衰老、神经退行性疾病相关机制研究的新热点。JAM2基因被鉴定发现为新的PFBC致病基因,不仅为PFBC的发病机制研究提供了新线索,更可能为NVU、星形胶质细胞功能及其相关机制的研究提供新方向。 

1. A-B: 父母近亲婚配PFBC家系及其突变峰图;C-G:另外两个有JAM2基因突变家系及其突变。

 

2. A: JAM2基因在不同组织中的表达情况,其中在脑组织有广泛表达;B: JAM2及其他5PFBC及脑钙化相关疾病的致病基因在内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞等神经血管单元相关细胞中均有高表达。

永利402com官方网站附属第二医院神经内科博士研究生岑志栋、硕士研究生陈悠、陈思及温州医科大学附属第一医院神经内科王虹医生为文章共同第一编辑;永利402com官方网站附属第二医院神经内科罗巍主任医师为文章通讯编辑。该工作得到了永利402com官方网站李月舟教授、杨巍教授及华中科技大学刘静宇教授的帮助引导。该研究受浙江省科技厅重点研发项目(2019C03017)和国家自然科学基金委(818708958160085081370968)的资助。

原文链接:

https://academic.oup.com/brain/advance-article-abstract/doi/10.1093/brain/awz392/5680553?redirectedFrom=fulltext


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